Taust

Esetimiib on tugev ja uudne kolesterooli imendumise inhibiitor [1].

Kolesterool on lipiidimolekul ja see on vajalik membraanide struktuurse terviklikkuse ja voolavuse ehitamiseks ja säilitamiseks.Samuti toimib see D-vitamiini, sapphapete ja steroidhormoonide eelkäijana.

Karotenoidiga (1 μM) inkubeeritud diferentseeritud Caco-2 rakkudes inhibeeris esetimiib (10 mg/L) karotenoidide transporti, 50% inhibeerides ɑ-karoteeni ja β-karoteeni.Samuti pärssis see β-krüptoksantiini, lükopeeni ja luteiini:zeaksantiini (1:1) transporti.Samal ajal inhibeeris esetimiib kolesterooli transporti 31%.Esetimiib vähendas pinnaretseptorite SR-BI, ATP-d siduva kasseti transporteri, alamperekonna A (ABCA1), Niemann-Picki tüüpi C1 Like 1 valgu (NPC1L1) ja retinoidhappe retseptori (RAR)γ, sterooli regulaatorelemente siduvate valkude SREBP ekspressiooni. -1 ja SREBP-2 ning maksa X retseptor (LXR)β [3].

Apolipoproteiin E knockout (apoE-/-) hiirtel inhibeeris esetimiib (3 mg/kg) kolesterooli imendumist 90%.Esetimiib vähendas plasma kolesteroolitaset, suurendas HDL-i taset ja pärsib ateroskleroosi progresseerumist [1].III faasi inimkatsetes alandas esetimiib (10 mg) oluliselt LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide taset ning tõstis HDL-kolesterooli taset [2].

Viited:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L jt.Esetimiib, tugev kolesterooli imendumise inhibiitor, pärsib ateroskleroosi teket ApoE knockout hiirtel.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Klader JW.Esetimiibi avastus: vaade väljastpoolt retseptorit.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].A ajal, Dawson HD, Harrison EH.Esetimiibiga töödeldud Caco-2 rakkudes väheneb karotenoidide transport ja lipiidide transporterite SR-BI, NPC1L1 ja ABCA1 ekspressioon väheneb.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Kirjeldus

Esetimiib (SCH 58235) on tugev kolesterooli imendumise inhibiitor.Esetimiib on Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibiitor ja tugev Nrf2 aktivaator.

In vitro

Esetimiib (Eze) toimib tugeva Nrf2 aktivaatorina, põhjustamata tsütotoksilisust.Esetimiib suurendab Nrf2 transaktivatsiooni, nagu näitas lutsiferaasi reporteranalüüs.Esetimiib reguleerib ka Nrf2 sihtgeene, sealhulgas GSTA1, heemoksügenaas-1 (HO-1) ja Nqo-1 Hepa1c1c7 ja MEF rakkudes.Esetimiib reguleerib Nrf2 sihtgeene Nrf2+/+ MEF rakkudes, samas kui see induktsioon on Nrf2-/- MEF rakkudes täielikult blokeeritud.Kokkuvõttes toimib ezetimiib uudse Nrf2 indutseerijana ROS-ist sõltumatul viisil[1].Inimese huh7 hepatotsüüte töödeldakse eelnevalt esetimiibiga (10μM, 1 h) ja inkubeeriti palmitiinhappega (PA, 0,5 mM, 24 h), et kutsuda esile maksa steatoosi.Esetimiib-ravi vähendab oluliselt PA-ga suurenenud triglütseriidide (TG) taset, mis on kooskõlas meie loomkatsetega.PA-ravi põhjustas ATG5, ATG6 ja ATG7 mRNA ekspressiooni ligikaudu 20% vähenemise, mida oli suurendanud esetimiibravi.Lisaks suurendas esetimiibiga ravi oluliselt PA-indutseeritud LC3 valgu arvukuse vähenemist [2].

MCE ei ole nende meetodite täpsust iseseisvalt kinnitanud.Need on ainult viitamiseks.

Esetimiibi (Eze) manustamine vähendab metioniini- ja koliinipuuduse (MCD) dieediga toidetud hiirte maksa kaalu.See on kooskõlas Ezetimiibi kasuliku toimega maksa steatoosile.Maksa histoloogia näitab MCD-dieedil hiirtel selgelt väljendunud makrovesikulaarseid rasvatilku, kuid ravi esetimiibiga vähendab märkimisväärselt nende tilkade arvu ja suurust.Lisaks nõrgestab ezetimiib oluliselt maksafibroosi hiirtel, keda toidetakse MCD dieediga [1].Vere ja maksa lipiidide, sealhulgas TG, vabade rasvhapete (FFA) ja üldkolesterooli (TC) tase on esetimiibiga ravitud OLETF-rottidel oluliselt langenud.Veelgi enam, OLETF rottidel on seerumi glükoosi, insuliini, HOMA-IR, TG, FFA ja TC kõrgem tase kui LETF loomadel, mida esetimiib vähendab oluliselt.Lisaks näitas histoloogiline analüüs, et OLETF-i kontrollrottidel ilmnesid hepatotsüütides suuremad lipiidipiisad kui vanusega LETO-kontrollidel, mida esetimiibi manustamine nõrgendas [2].

Säilitamine

Keemiline struktuur