Kirjeldus

Lenalidomiid (CC-5013) on talidomiidi derivaat ja suukaudselt aktiivne immunomodulaator. Lenalidomiid (CC-5013) on ubikvitiini E3 ligaasi tserebloni (CRBN) ligand ja see põhjustab kahe lümfoidse transkriptsioonifaktori IKZF1 ja IKZF3 selektiivset ubikvitineerimist ja lagunemist CRBN-CRL4 ubikvitiini ligaasi toimel. Lenalidomiid (CC-5013) pärsib spetsiifiliselt küpsete B-rakuliste lümfoomide, sealhulgas hulgimüeloomide kasvu ja indutseerib IL-2 vabanemist T-rakkudest.

Taust

Lenalidomiid (tuntud ka kui CC-5013), talidomiidi suukaudne derivaat, on kasvajavastane aine, millel on kasvajavastane toime mitmesuguste mehhanismide kaudu, sealhulgas immuunsüsteemi aktiveerimine, angiogeneesi pärssimine ja otsene kasvajavastane toime. Seda on põhjalikult uuritud hulgimüeloomi ja müelodüsplastilise sündroomi, samuti lümfoproliferatiivsete häirete, sealhulgas kroonilise lümfotsüütilise leukeemia (CLL) ja mitte-Hodgkini lümfoomi raviks. Hiljutiste uuringute kohaselt soodustab ja taastab Lnalidomiid immuunsüsteemi funktsiooni KLL-ga patsientidel, kutsudes esile kostimuleerivate molekulide üleekspressiooni leukeemilistes lümfotsüütides, et taastada humoraalne immuunsus ja immunoglobuliinide tootmine, samuti parandades T-rakkude ja leukeemiliste rakkude võimet moodustada T-ga sünapse. lümfotsüüdid.

Viide

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia ja Segundo Gonzalez. Lenalidomiid ja krooniline lümfoidne leukeemia. BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomiid stimuleerib tõhusalt T-rakkude proliferatsiooni ja IFN-i.γ ja IL-2 tootmine. On näidatud, et lenalidomiid pärsib põletikueelsete tsütokiinide TNF-i tootmist.α, IL-1, IL-6, IL-12 ja tõstavad põletikuvastase tsütokiini IL-10 tootmist inimese PBMC-dest. Lenalidomiid reguleerib IL-6 tootmist otse ja ka inhibeerides hulgimüeloomi (MM) rakke ja luuüdi stroomarakkude (BMSC) koostoimet, mis suurendab müeloomirakkude apoptoosi[2]. Annusest sõltuvat koostoimet CRBN-DDB1 kompleksiga täheldatakse talidomiidi, lenalidomiidi ja pomalidomiidi puhul IC50 väärtustega ~30μM, ~3μM ja ~3μNeed vähendatud CRBN-i ekspressioonirakud (U266-CRBN60 ja U266-CRBN75) reageerivad lenalidomiidi antiproliferatiivsele toimele vähem kui vanemrakud annuse-vastuse vahemikus 0,01 kuni 10.μM[3]. Lenalidomiid, talidomiidi analoog, toimib molekulaarse liimina inimese E3 ubikvitiini ligaasi tserebloni ja CKI vahelα On näidatud, et see indutseerib selle kinaasi ubikvitinatsiooni ja lagunemist, tappes seega arvatavasti leukeemilised rakud p53 aktiveerimise teel.

Lenalidomiidi annuste toksilisus kuni 15, 22,5 ja 45 mg/kg IV, IP ja PO manustamisviiside kaudu. Piiratud lahustuvusega meie PBS-i doseerimisvehiikulis, on need maksimaalsed saavutatavad lenalidomiidi annused hästi talutavad, välja arvatud ühe hiire surm (neljast koguannusest) IV annuse 15 mg/kg puhul. Eelkõige ei täheldatud uuringus muid toksilisi toimeid IV annuste 15 mg/kg (n=3) või 10 mg/kg (n=45) või mis tahes muu doositasemega IV, IP ja PO kaudu.

Säilitamine

Keemiline struktuur

Seotud bioloogilised andmed

Seotud bioloogilised andmed