Ravimtalidomiidtuletati meelde 1960. aastatel, kuna see põhjustas vastsündinutel laastavaid defekte, kuid samal ajal kasutati seda laialdaselt hulgiskleroosi ja teiste verevähkide raviks ning see võib koos oma keemiliste sugulastega soodustada kahe spetsiifilise valgu hävitamist rakkudes. tavapäraste "ravimivabade" valkude (transkriptsioonifaktorite) perekond, millel on spetsiifiline molekulaarne muster, C2H2 tsink-sõrme motiiv.

Hiljutises rahvusvahelises ajakirjas Science avaldatud uuringus leidsid MIT Boulderi Instituudi ja teiste institutsioonide teadlased, et talidomiid ja sellega seotud ravimid võivad olla teadlastele lähtepunktiks uut tüüpi vähivastase ühendi väljatöötamiseks, mis peaks olema suunatud ligikaudu 800 inimesele. sama motiiviga transkriptsioonifaktorid. Transkriptsioonifaktorid seonduvad DNA-ga ja koordineerivad mitme geeni ekspressiooni, mis on sageli spetsiifilised teatud rakutüüpidele või kudedele; neid valke seostatakse paljude vähkkasvajatega, kui need viltu lähevad, kuid teadlased on avastanud, et nende sihtimine ravimite väljatöötamiseks võib olla keeruline, kuna transkriptsioonifaktorid jätavad sageli tähelepanuta kohad, kus ravimimolekulid nendega otseselt kokku puutuvad.

Talidomiid ja selle keemilised sugulased pomalidomiid ja lenalidomiid võivad kaudselt rünnata oma sihtmärke, kaasates valku nimega cereblon - kaks transkriptsioonifaktorit, millel on C2H2 ZF: IKZF1 ja IKZF3. Cereblon on spetsiifiline molekul, mida nimetatakse E3 ubikvitiini ligaasiks ja mis võib märgistada spetsiifilisi valke, mida raku vereringesüsteem lagundab. Talidomiidi ja selle sugulaste puudumisel ignoreerib cereblon IKZF1 ja IKZF3; nende juuresolekul soodustab see nende transkriptsioonifaktorite äratundmist ja nende märgistamist töötlemiseks.

Uus rollseeiidneravim

Inimese genoom on võimeline kodeerima ligikaudu 800 transkriptsioonifaktorit, nagu IKZF1 ja IKZF3, mis on võimelised taluma teatud mutatsioone C2H2 ZF motiivis; konkreetsete tegurite tuvastamine, mis võivad aidata ravimite väljatöötamist, võib aidata teadlastel avastada, kas teised sarnased transkriptsioonifaktorid on talidomiiditaoliste ravimite suhtes vastuvõtlikud. Kui talidomiiditaoline ravim oli olemas, suutsid teadlased määrata täpsed C2H2 ZF omadused, mida täheldas valgu tserebloon, mis seejärel kontrollistalidomiid, pomalidomiid ja lenalidomiid, et kutsuda esile 6572 spetsiifilise C2H2 ZF motiivi variandi lagunemist rakumudelites. Lõpuks tuvastasid teadlased kuus C2H2 ZF-i sisaldavat valku, mis muutuvad nende ravimite suhtes tundlikuks, millest nelja ei peetud varem talidomiidi ja selle sugulaste sihtmärgiks.

Seejärel viisid teadlased läbi IKZF1 ja IKZF3 funktsionaalse ja struktuurilise iseloomustuse, et paremini mõista transkriptsioonifaktorite, tserebloni ja nende talidomiidi interaktsiooni mehhanisme. Lisaks käitasid nad ka 4661 mutatsioonilist arvutimudelit, et näha, kas võib ennustada, et teised transkriptsioonifaktorid võivad ravimi juuresolekul tserebloniga dokkida. Uurijad märkisid, et sobivalt modifitseeritud talidomiiditaolised ravimid peaksid indutseerima tserebloni C2H2 ZF transkriptsioonifaktori spetsiifilisi isovorme, et seda uuesti kasutada.